Alternativas en desarrollo para el tratamiento de la depresión resistente

Dr. Edgar Castillo Armas. Fresno, California.
Conferencia dictada en el Conversatorio Clínico, 29 de octubre de 2019

Uno de los mitos que existen en psiquiatría es el de que la enfermedad mental o la enfermedad psiquiátrica está causada por un desequilibrio químico interno. Es un mito que ha persistido por muchos años y se ha difundido por los círculos psiquiátricos y otros grupos profesionales de la salud mental. Es un mito, porque la Asociación Psiquiátrica Americana y otras nunca han dicho que eso sea cierto. En 1978, la Asociación Psiquiátrica Americana emitió un pronunciamiento en el que señaló que los desórdenes psiquiátricos resultan de la interacción compleja de factores físicos, psicológicos y sociales y que su tratamiento tiene que estar dirigido hacia cada una de esas tres áreas.

Sin embargo, la industria farmacéutica con frecuencia presenta una extrapolación de los estudios farmacológicos aplicándolos a la fisiopatología, lo cual no puede hacerse directamente, porque la teoría de los neurotransmisores es bastante limitada y los resultados de las intervenciones basadas en esta teoría no pueden modificar las causas básicas de la depresión, sino más que todo favorecer la mejoría de ciertos síntomas que se encuentran en la depresión clínica severa. En resumen, no existe un profesional de la salud mental que pueda declarar que tiene un entendimiento universal acerca de la depresión clínica. Aún con los adelantos científicos a la fecha, una explicación absoluta se escapa de la comprensión. Se hace necesario retomar elementos básicos de la naturaleza humana y explorar en detalle ideas obvias pero olvidadas que conectan la esencia de la melancolía existencial con la alteración de los mecanismos cerebrales.

La ciencia y sus avances tecnológicos nos explican que la vulnerabilidad genética, los accidentes traumáticos cerebrales, la inflamación, el estrés agudo y crónico de origen físico y psicológico, y la alteración de los circuitos cerebrales todos contribuyen a la expresión clínica de la depresión; sin embargo, la falta de efectividad de los tratamientos necesita explicación. Para ello, se hace necesario continuar la investigación y recurrir a las disciplinas sociales que fueron el marco de la enfermedad cerebral que causa la mayor discapacidad, una seria comorbilidad y alarmantes tasas de suicidio.

La depresión clínica es una enfermedad cerebral altamente prevalente que causa enorme discapacidad física y mental a nivel mundial. La depresión clínica afecta a 350 millones de personas en el mundo. La comorbilidad de la depresión, que afecta a otros órganos y sistemas, se ha demostrado con estudios de mortalidad, señalando a la enfermedad cardiovascular como la causa más común de la muerte acelerada en
la depresión.

La conexión entre suicidio, el uso de alcohol y la depresión está bien establecida y ocurre en números alarmantes. Existe más de 40 medicamentos antidepresivos que se usan solos o en combinación con estabilizadores del ánimo y antipsicóticos. Pero las tasas de remisión se mantienen muy por debajo del 50%.
Una razón que explica parcialmente este fallo rotundo es que los esfuerzos de tratamiento primarios han estado encaminados a ser monoaminérgicos (serotonina, norepinefrina, dopamina).

Recientemente, se ha renovado la atención del papel de otros sistemas de neurotransmisores y endocrinos como la acetilcolina, el glutamato, neuro-esteroides y el sistema opioide endógeno en los síntomas centrales de la depresión.

Ketamina

La ketamina, además de bloquear los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), activa los péptidos y los receptores opioides y por eso muestra un efecto antidepresivo muy rápido.

Sistema Opioide Endógeno

La activación del sistema opioide endógeno está asociada fuertemente a las conductas positivas y está modulada por experiencias positivas como el ejercicio, la interacción social, la risa, el placer gastronómico y la música.
Este sistema también contribuye a la regulación del ánimo positivo, las recompensas sociales, como el disfrute de ciertas actividades, y a la resiliencia.

Neuro-Esteroides

El neuro-esteroide brexanolona ha sido recientemente aprobado por FDA en EEUU como tratamiento para la depresión postparto. Este esteroide es químicamente idéntico a la alopregnanolona, hormona humana endógena, y potencia la acción gabaérgica. Estudios clínicos controlados han establecido que, después de una infusión intravenosa de 60 horas, administrada en dos días y medio, el tratamiento con este compuesto resulta en una notable mejoría de los síntomas de la depresión postparto. El tratamiento, aunque todavía considerablemente oneroso ha sido reportado con pocos efectos colaterales y virtualmente sin ningún riesgo grave.

Estimulación Magnética Trans-Craneal

Desde el principio de los años 90 se ha sabido que la estimulación magnética repetitiva del cerebro resultaba en una excitación cortical. Esto ha coincidido con resultados de investigación que mostraron una disminución de la actividad del lóbulo prefrontal en los cerebros de pacientes con síntomas de depresión clínica. La conclusión obvia que era necesario demostrar era que, usando estimulación magnética transcraneal, se podía reactivar la función de esa región. Una mejor comprensión de la complejidad de la función cerebral y su relación con otros sistemas del organismo está expandiendo el equipamiento del psiquiatra para un tratamiento más efectivo de la depresión.

Ya no es suficiente usar solamente la teoría de los neurotransmisores monoaminérgicos para adoptar un algoritmo diagnóstico/terapéutico que resulte en un manejo acertado de intervenciones de tratamiento.
Nuevas y prometedoras áreas de investigación y exploración nos están señalando el debilitamiento de la era de las monoaminas y contribuyendo a refutar el mito del desequilibrio químico como causa de la enfermedad mental.

Lecturas Recomendadas

Köhler-Forsberg O, Nicolaisen Lydholm C, Hjorthøj C, et al (2019). Efficacy of anti-inflammatory treatment on major depressive disorder or depressive symptoms: meta-analysis of clinical trials. Acta Psychiatrica Scandinavica 139: 404-419.

Nolan R. Williams, M.D., Boris D. Heifets, M.D., Ph.D., et al (2018). Attenuation of antidepressant effects of ketamine by opioid receptor antagonism. American Journal of Psychiatry 175:1205-1215.

Fernanda S Correia-Melo, Felipe C Argolo, Lucas Araújo-de-Freitas, Gustavo Carneiro Leal, Flávio Kapczinski, Acioly Luiz Lacerda, Lucas C Quarantini (2017). Rapid infusion of esketamine for unipolar and bipolar depression: a retrospective chart review. Neuropsychiatric Disease and Treatment 13:1627-1632.

Jennifer L. Phillips, Ph.D., Sandhaya Norris, M.D., Jeanne Talbot, M.D., Ph.D., Meagan Birmingham, M.A., M.B.A., Taylor Hatchard, Ph.D., Abigail Ortiz, M.D., Olabisi Owoeye, M.D., Lisa A. Batten, Ph.D., Pierre Blier, M.D., Ph.D. 2019. Single, Repeated, and Maintenance Ketamine Infusions for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Controlled Trial. American Journal of Psychiatry 176:401-409.

Fernanda S. Correia-Melo, MDa, Gustavo C. Leal, MDa,b, Michelle S. Carvalho, MScc, et al (2018). Comparative study of esketamine and racemic ketamine in treatment-resistant depression: Protocol for a non-inferiority clinical trial. Medicina 97: 38(e12414).

Stephanie Winkelbeiner, M.Sc., Samir Suker, M.D., Hanta Bachofner, M.Sc., et al (2018). Letter to the Editor: Targeting Obsessive-Compulsive Symptoms With rTMS and Perfusion Imaging. American Journal of Psychiatry 175:80-81.

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Se ha demostrado que estos tratamientos son efectivos para desordenes del estado del ánimo y los sustenta evidencia científica.

1. Ejercicio.  Lo último que una persona deprimida desea es hacer ejercicio, pero es bien conocido que la actividad física mejora el estado de ánimo y brinda una sensación de bienestar.  Esto se logra en parte al incrementar ciertos neurotransmisores en el cerebro, además regulando la respuesta al estrés.
2. Bright Light Therapy (Terapia de luz brillante).  Este tratamiento consiste en utilizar luz brillante para tratar los síntomas de depresión.  Los trastornos de sueño son un síntoma presente en la depresión y otros desordenes del estado del ánimo.  Esta terapia ayuda a regular el ritmo circadiano, activa y aumenta la actividad de la melatonina, además incrementa los niveles de serotonina.  La regulación del patrón de sueño ayuda a la persona a sentirse mejor.
3. Terapia Cognitiva Conductual (TCC).  Este es un tipo de terapia “de conversación”, así como de una terapia “de comportamiento”, que incluye la asignación de tareas al paciente.  Su enfoque es cambiar patrones negativos de pensamiento, en aprender a redefinir problemas y encontrar nuevas maneras de afrontarlos.
4. Terapia de activación conductual (TAC). Es un tipo de Terapia Cognitivo Conductual, que ha demostrado ser muy efectiva para el tratamiento de la depresión.  Guía al paciente hacia el entendimiento de que sus emociones son el resultado de sus actos.  Ha ayudado a los pacientes con depresión a identificar actividades que agreguen sentido a su vida, como leer, escuchar música, hacer trabajo voluntario, visitar familia y amigos, etc.  Se le pide al paciente que realice estas actividades sin esperar que a cambio mejore su estado de ánimo.
5. Entrenamiento con Mindfulness. Consiste en estar atento de manera intencional a lo que hacemos, sin juzgar.  Se enseña a los pacientes a estar atentos en cosas o actividades sencillas del diario vivir.  Se practica Mindfulness al comer, caminar, prestar atención a la respiración, conectarse con los sentidos, descansar entre actividades, escuchar de manera atenta con corazón y mente y “perderse” haciendo lo que más se disfruta.
6. Estimulación Magnética Transcraneal (EMT).  Durante la sesión de EMT una bobina magnética se coloca sobre el cuero cabelludo en la región dorso lateral prefrontal izquierda del cerebro.  A esta área se le conoce como el área del humor.  Pulsos electromagnéticos atraviesan el cráneo para estimular las células nerviosas, sin ocasionar dolor.  La EMT ayuda a normalizar la actividad cerebral en los circuitos involucrados en la depresión.  El tratamiento no es invasivo y no se necesita anestesia.  En octubre de 2008 la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el uso del primer equipo de EMT para el tratamiento de la Depresión Mayor.